溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規定的溶出介質中溶出的速度和程度，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗方法。它是評價藥物制劑質量的一個重要指標。 

    一個完整的溶出度方法驗證主要包括以下內容：（1）溶出介質及介質體積的選擇；（2）溶出方法（轉籃法與槳法）及其轉速的選擇；（3）溶出量測定方法的驗證，（4）溶出度均一性試驗（批內）、重現性試驗（批間）等。審評中發現提供溶出度方法驗證資料往往不全，應引起申報單位注意。     （一）溶出度測定方法的選擇 

    溶出度測定方法的選擇包括溶出介質及介質體積的選擇、溶出方法（轉籃法與槳法）及其轉速的選擇。根據《化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則》，溶出介質通常采用水、0.1mol/L鹽酸溶液、緩沖液（pH值3～8為主）。對在上述溶出介質中均不能完全溶解的難溶性藥物，可加入適量的表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉等。檢查方法轉籃法以100轉/分鐘為主；槳法以50轉/分鐘為主。 

    應該注意的是（1）溶出介質的體積需使藥物符合漏槽條件，大杯法（**、二法）常用體積為500～1000ml，小杯法（第三法）常用體積為100～250ml。部分品種為滿足在溶出量測定時藥物濃度的需要，可采用低于上述限度范圍的溶劑。（2）介質、方法、轉速的選擇一般根據溶出曲線測定結果確定。部分資料簡單地通過比較主藥在各溶劑中的溶解度來選擇溶出介質，我們認為相同的溶劑可能會導致對不同制劑溶出行為的差異，且工藝的選擇、輔料的加入能改變主藥在不同溶劑中的溶解行為，故僅考慮溶解度是不適合的；部分資料根據單點測定結果進行方法和轉速選擇，如鹽酸左旋多巴甲酯片申報資料中采用籃法100rpm和槳法75rpm比較，結果45min溶出均大于95％，故選擇槳法75rpm測定溶出度，單點測定不能很好區分不同處方和生產工藝的溶出情況，也影響溶出拐點的確定，故不合適；考慮今后大生產工藝，申報單位確定溶出度檢查方法中常采用高轉速或延長取樣時間，取樣時間與溶出曲線的拐點位置相距較遠，導致溶出度測定區分能力不明顯，溶出度取樣時間常選擇溶出曲線的拐點處后推10～20分鐘，如果時間較長或太短，可通過適當提高或減低轉速等手段重新測定溶出曲線。（3）如是仿制已有G家標準的藥品，則應與被仿制的制劑進行溶出曲線比對，并對相似性進行評價，評價方法建議采用f2因子法。溶出曲線中溶出介質除采用已確定溶出度檢查中的溶出介質外，還應選擇水、0.1mol/L鹽酸溶液、pH3.8醋酸鹽緩沖液、6.8磷酸鹽緩沖液及pH7.2～7.4磷酸鹽緩沖液進行溶出曲線比對。（4）重現性試驗（批間均一性）是考察制劑工藝穩定性及溶出度方法重復性的一項重要指標，建議采用對三批樣品進行均一性考察。     （二）溶出量測定方法的驗證 

    溶出量測定常同含量測定，采用HPLC、UV方法。如溶出量測定所用的溶劑（溶出介質）與含量測定的溶劑不一致，溶出量測定濃度與含量測定濃度不一致，溶出度測定制劑為膠囊劑或需去除糖衣、薄膜衣后測定含量的片劑，則均需重新進行溶出量測定方法驗證。 

    根據中G藥典附錄藥品質量標準分析方法驗證指導原則（附錄XIX A）溶出度測定方法的驗證與含量測定相同，包括準確度（回收率）、精密度、專屬性（輔料、膠囊殼等的干擾試驗）、線性和耐用性等。 

    應該注意的是（1）溶出量測定方法學驗證中范圍與含量測定不同。含量測定范圍為測試濃度的80％～120％（回收率高、中、低常設為80％、100％、120％），對于溶出度，范圍規定為限度的±20％（回收率高、中、低常設為50％、限度濃度、100％）。（2）測定干擾2%以下可忽略不計，2～5%可考慮在限度上適當提高，超過5%以上測定方法不可取，如是空膠囊產生的應進行囊殼的消除試驗。空膠囊常僅對UV測定有干擾，藥典規定如空膠囊干擾大于標示量的25%，實驗無效，如干擾不大于標示量的2% ,可忽略不計。考慮膠囊殼的批次、來源不同，紫外吸收強度也各不相同，故干擾也常常不同。嚴格按照樣品測定的步驟，取6粒空白膠囊殼進行試驗，工作量大，且由于干擾不一，會給測定結果帶來誤差。故空膠囊干擾較大時，建議采用HPLC法測定。如曾發現，氟康唑膠囊溶出度UV法測定，部分企業空白膠囊干擾可達20％，嚴重影響數據的真實性，建議改為HPLC法測定。     （三）濾膜吸附的驗證 

    取樣過濾時，可能存在損失，故需進行濾膜吸附的驗證，大部分資料未進行該項試驗。 

    中G藥典溶出度測定法對微孔濾膜的規定為“濾孔應不大于0.8μm，并使用惰性材料制成的濾器，以免吸附活性成分或干擾分析測定”。工作中常用濾膜有水系和有機系兩種，濾膜孔徑0.45μm、0.80μm。水系微孔濾膜通常為混合纖維素酯濾膜(WX)，不耐酸、堿、有機溶劑。使用前常需進行漂洗（水浸）處理，防止濾膜使用時未壓緊有氣泡入內，同時水浸也為了使膜充分溶脹，現有針式混合纖維素酯過濾器，可直接使用。有機系微孔過濾膜有尼龍（N6、N66）濾膜、聚偏氟乙烯（PVDF）濾膜、聚四氟乙烯（PTFE）濾膜等，也有針式過濾器，上述濾膜具有顯親水性，使用前不需預先濕潤，幾乎能與全部溶出介質相容，無纖維脫落等優點，但由于價格昂貴使用單位較少。 #p#分頁標題#e#

    判定吸附與否的方法可采用：(1)取溶出液過濾，舍去不同體積的初濾液后測定，觀察響應值的變化，了解被測藥物與濾膜的吸附情況。(2)取樣后，一部分不過濾，直接采用高速離心，取上清液測定。另一部分采用過濾法，取所得的續濾液測定，考察兩者間測定數據的差異。(3)取對照品溶液，經濾膜過濾后，與原溶液進行比較，觀察測定前后數據的變化。 

    發生吸附的品種往往是主藥均難溶于水（如他克莫司），制成制劑時一般需進行微粉化等處理，使原料藥粒徑變小，比表面能變大，靜電吸附能力增強，故與濾膜的吸附作用明顯；一些小規格制劑（如非那雄胺片）溶出液中主藥濃度低，達到飽和所需的初濾液體積大大增加，干擾也較大。一般認為吸附量在2%以下時可忽略不計，超過2%建議或在質量標準中明確注明濾膜規格或濾膜預處理方法（如煮沸1.5 h）、增加初濾液量（常規為5ml）或規定樣品高速離心后取上清液測定。     （四）其他 

    溶出度方法驗證除按規定的條件外，還應注意介質的脫氣、溫度控制，以及取樣位置等考察。介質的脫氣中G藥典規定必須進行，美G藥典不作硬性規定，一般認為介質是否脫氣對籃法影響較大，故美G藥典規定不停止轉動，用惰性物體靠在轉籃外壁及底部摩擦使氣泡破裂排去。使用槳法時，因樣品的位置不如轉籃法固定，使得檢查結果可能產生較大的差異，故必要時需進行兩種方法的比較。