**章 緒論

 

近年來, 維生素B12的研究受到了G內外醫藥界的重視，由于其價格低廉，在廣大的中小城鎮有著穩定的銷售市場，維生素B12系列產品的擴產發展，應在提高維生素B12的技術含量、生產水平和技術經濟指標的基礎上，采取競爭有序的良性發展。 應注重工藝改革，采用新技術、新方法、新設備，提高產品的收率。另外，應加大維生素B12的開發。在生產環節上注重提高產品質量，降低生產成本，從而降低藥價，讓利于民，提高產量和市場競爭力，這也是項目決策的重要組成部分。

 

一. 維生素B12片簡介

 

1.藥品名稱以及通用名：維生素B12片，其化學名為Coα-[α-(5，6二甲基苯并

咪唑基)]—Coβ氰鈷酰胺。

2.藥品性狀：本品為糖衣片，除去糖衣后顯粉紅色。

3.藥理作用：維生素B12在體內轉化為甲基鈷胺和輔酶B12產生活性，甲基鈷胺參與葉酸代謝，缺乏時妨礙四氫葉酸的循環利用，從而阻礙胸腺嘧啶脫氧核苷酸的合成，使DNA合成受阻，血細胞的成熟分裂停滯，導致巨幼細胞貧血；輔酶B12促進脂肪代謝的中間產物甲基丙二酰輔酶A轉變成琥珀酰輔酶A參與三羧酸循環，人體缺乏時引起甲基丙二酸排泄增加和脂肪酸代謝異常，同時影響神經髓鞘脂類的合成及維持有鞘神經纖維的正常功能，出現神經損害的臨床癥狀。

4.功能主治：用于巨幼紅細胞性貧血。

5.用法用量：口服，一日25μg-100μg或隔日50μg-200μg分次服用或遵醫囑。

6.不良反應：有低血鉀及高尿酸血癥等不良反應報道。

7.注意事項：

a、利伯病(Leber′s disease)即家族遺傳性球后視神經炎及抽煙性弱視癥。血清中維生素B12異常升高，如使用維生素B12治療可使視神經萎縮迅速加劇，但采用羥鈷胺則有所裨益。

b、痛風患者如使用本品，由于核酸降解加速，血尿酸升高，可誘發痛風發作，應加注意。 c、神經系統損害者，在診斷未明確前，不宜應用維生素B12，以免掩蓋亞急性聯合變性的臨床表現。

d、維生素B12缺乏可同時伴有葉酸缺乏，如以維生素B12治療，血象雖能改善，但可掩蓋葉酸缺乏的臨床表現；對該類患者宜同時補充葉酸，才能取得較好療效。

e、維生素B12治療巨幼細胞性貧血，在起始48小時，宜查血鉀，以便及時發現可能出現的嚴重低血鉀。

f、抗生素可影響血清和紅細胞內維生素B12測定，特別是應用微生物學檢查方法，可產生假性低值，在治療前后，隨訪測定血清維生素B12時，應加注意【1】。

 

二. 維生素B12片市場現狀分析

 

維生素B12（氰鈷胺）是一種含鈷的水溶性維生素，為深紅色結晶或結晶粉末。維生素B12具有廣泛的生理作用，它參與體內甲基轉換及葉酸代謝，促進神經髓鞘中脂蛋白的形成，保持中樞神經和外周有髓鞘神經纖維的功能完整，參與廣泛的蛋白質及脂肪代謝等。

近年來，G內外市場對維生素B12的需求日益增長，我G生產和出口連年大幅增加，中G對維生素Ｂ12需求轉旺，平均年增幅超過兩位數。長期以來，維生素Ｂ12的臨床用藥量平穩，沒有大的起伏。它還和其他維生素一起構成多種維生素產品，做為OTC藥物、保健食品廣為銷售。如中G市場上的施爾康、善存、21金維它等各種中外品牌的產品，這方面用量也不小。目前維生素Ｂ12已列入中G基本醫療保險藥品目錄中的甲類品種。據統計，它在中G大城市醫院的用藥普及率已達到90%--100%。

維生素B12在臨床上主要用于治療惡性貧血，亦與葉酸合用于治療各種巨幼細胞貧血、抗葉酸藥引起的貧血及脂肪瀉等。它也用于治療神經系統疾病如神經炎、神經萎縮等，還用于治療肝臟疾病如肝炎、肝硬化等。

在G外，維生素B12除了用于醫藥方面，還大量應用于動物飼料、營養補充劑和食品加工，如維生素強化面粉、再制食品、嬰兒食品等。美G市場上的維生素B12藥用約占40%，飼料用約占36%，食品用約占24%。

2010年維生素B12前三季度，我G維生素B12產量為13.74噸，同比增長63.39%。河北省維生素B12產量為8.67噸，同比增長23.62%，占全G生產總量的63.1%，與去年同期相比所占比重減少了20.3個百分點。#p#分頁標題#e#

維生素B12的出口情況，如圖（1）2010年前三季度維生素B12出口2.48噸，同比下降62.92%，出口金額4382.3萬美元，同比增長33.54%。從出口值月度走勢來看，1—7月份基本呈現持續上揚的走勢，8月份大幅下跌，環比下降38.42%，9月份與8月份基本持平【3】【2】 。

圖（1）2010年前三季度河北省維生素B12出口值走勢圖

 

維生素B12出口市場排在前五位的分別是美G、印度、歐盟、日本和東盟。對上述市場的出口金額分別為1582.57萬美元、1146.76萬美元、418.61萬美元、327.92萬美元和200.01萬美元，同比分別增長16.07%、47.61%、19.85%、73.44%和52.39%。對上述市場的出口額占該產品出口總值的83.88%。美G、印度和歐盟是我省該產品的傳統出口市場和主要出口市場，全年出口金額占該產品出口總值的71.84%。前三季度我省維生素B12出口態勢良好，各大出口市場均出現不同幅度的增長。

 

三. 維生素B12片生產現狀分析

 

就生產而言，原有的生產工藝已不能適應市場競爭的需要，因此，工藝處方的改進勢在必行。目前工藝處方中所存在的主要問題是脆碎度不合格和溶出度較低，生產中舊方案制完粒后shou先其細粉過多對壓片要求過高，出現的問題有裝量不穩導致有些片超上限，或低于下限，壓片過程中甩細粉多，易造成浪費，且脆碎度在邊緣，溶出度過低藥效過低。生產的現狀導致成本的升高，對于人力，財力，物力，都是一種無須的浪費，對于吸濕性物一次制粒不成功，由于吸濕會導致粒度過硬無法壓片，使整批物料丟失。由于上述原因我就此方面進行了處方的改進，用**低的成本來改善上述問題。通過各種方法的比較，我認為使用不同的粘合劑（原有粘合劑為淀粉改用HPMC粘合劑粘度的增加將伴隨液體橋機械強度的增強而導致顆粒均勻）改變外加輔料的用量將影響到維生素B12片的溶出度，（選定3%羥甲纖維素為粘合劑, 2%羧甲基淀粉鈉為崩解劑，溶出度可達95%以上）。維生素B12片的脆碎度不夠,可以由以下幾方面來改善:

1、提高黏合劑的濃度或改用黏合性更強的黏合劑；

2、用更細的篩子治粒，24目篩網較20目可明顯提高脆碎度；

3、干燥溫度的不同將影響到它的脆碎度（濕顆粒的干燥：濕顆粒制成后，應立即干燥，以免結塊或受壓變形。干燥溫度由原料性質而定，一般以50～60℃為宜。一些對濕熱穩定的藥物為縮短干燥時間，干燥溫度可適當增高到80～100℃）這樣設計處方組成和工藝路線簡便易行，生產成本低，容易達到預期的實驗效果。從而轉入到大生產中應用。從本質上提高其在市場上的競爭力。

為此，我將“維生素B12片工藝處方的改進”做為題目。在此次論文中，我努力將生產實際中的問題和本改進聯系起來，使企業減少成本，提高物料利用率。我相信在以后的工作中會做地更好并開拓創新，使企業更好的發展，希望在此基礎上進行進一步的研究與改進。

第二章 維生素B12生產工藝處方

 

目前生產維生素B12片影響因素較大的是萃取度和溶出度，因此，為了解決維生素B12片由于處方不合理引起的脆碎度不合格和溶出度低問題，對維生素B12片進行了工藝處方設計。既要保證溶出度數值要高，又要保證脆碎度數值要低。為了解決這些問題，我選擇了兩條工藝路線：#p#分頁標題#e#

一.路線一的主要原料及工藝 【4】

工藝一的用料：維生素B12，內輔料，粘合劑E,外加輔料C（濃度1%）。

主要操作步驟：操作時，根據處方把主料和各種輔料加入制粒容器中，蓋上蓋，先攪拌混合2-3分鐘，待混合均勻后再分批加入粘合劑容液，在高速旋轉的攪拌器的作用下將物料翻動、混合，一般經10-20分鐘即可得到較均勻的粒子。制粒完成后，將濕顆粒在不同溫度下進行干燥，**后過18目篩進行整粒。

二.路線二的主要原料及工藝

工藝二的用料：維生素B12，內輔料，粘合劑F,外加輔料C（濃度2%）。

主要操作步驟：操作時，根據處方把主料和各種輔料加入制粒容器中，蓋上蓋，先攪拌混合2-3分鐘，待混合均勻后再分批加入粘合劑容液，在高速旋轉的攪拌器的作用下將物料翻動、混合，一般經10-20分鐘即可得到較均勻的粒子。制粒完成后，將濕顆粒在不同溫度下進行干燥，**后過18目篩進行整粒。

按路線一、路線二處方及工藝分別連續進行多次實驗，對顆粒粒度分布情況進行對照如表1。

表1 顆粒粒度分布情況對照表

通過比較可以看出路線一的顆粒軟，細粉多，顆粒粗細分布不均勻，而路線二顆粒粗細比較均勻,基本上接近于正態分布,較為理想,60<G<32的顆粒由方法一的26.33%提高到47.57%，而120<G<80

 

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的顆粒由方法一的19.43%下降到5.33%，從根本上克服了由于顆粒不整齊，偏軟，細粉多的弊端，顆粒質量大大提高。

三. 溶出度、脆碎度情況分析 【5】

表2 工藝路線表

 

按方法一、方法二處方及工藝路線分別連續實驗三個批次，對顆粒粒度分布情況、壓片、溶出度、脆碎度情況等進行分析總結，尋求**佳處方，提高產品的一次合格率。

實驗中使用不同的粘合劑，改變外加輔料的用量將影響到維生素B12片的溶出度，干燥溫度的不同將影響到它的脆碎度，這樣設計處方組成和工藝路線簡便易行，生產成本低，容易達到預期目標。

對顆粒粒度分布情況的數據和圖表進行分析比較，可以看出方法二顆粒粗細比較均勻,基本上接近于正態分布,較為理想,60#<G<32#的顆粒 由方法一的26.33%提高到47.57%，而120<G<80的顆粒由

方法一的19.43%下降到5.33%，從根本上克服了由于顆粒不整齊，偏軟，細粉多的弊端，顆粒質量大大提高。用高速壓片機分別對方法一、方法二的顆粒進行壓片，對它們的溶出度和脆碎度情況進行比較，由圖表和數據可以看出方法二的顆粒整齊、細粉少，顆粒粒度符合正態分布，適合于高速壓片機生產，對由方法二小試的片子進行加速實驗考察。三個月后的溶出度、脆碎度數據考察結果脆碎度平均值為0.31%，溶出度平均值為96.1%，這說明由方法二生產的片子，在有效期內質量穩定，各項指標均符合中G藥典2000年版及企業內控質量標準，因此，將方法二處方工藝向大生產推廣移植。 將方法二處方工藝向大生產推廣移植，對大生產結果中的顆粒粒度分布情況，溶出度、脆碎度情況進行統計，可以看出方法二工藝適合于生產，且質量穩定，重現性好。

 

通過分析討論得出：#p#分頁標題#e#

1、路線一的顆粒流動性差，顆粒軟，細粉多，顆粒分布不均勻，高速壓片機壓片時甩細粉多，易造成浪費，且脆碎度在邊緣。

2、路線二的顆粒粒度符合正態分布，制粒操作簡單，適合高速壓片機生產，通過大量生產證明，溶出度、脆碎度均符合中G藥典及企業內控標準，且質量穩定，操作易控制，包裝成品質量優級。

3.生產中使用不同的粘合劑，改變外加輔料的用量將影響到維生素B12片的溶出度，干燥溫度的不同將影響到它的脆碎度，這樣設計處方組成和工藝路線簡便易行，生產成本低，容易達到預期目標。

4、大生產采用路線二工藝處方及工藝路線，通過大量生產證明，制粒易于操作，顆粒整齊、細粉少，適合于高速壓片機生產，甩細粉少，減少浪費，且易于包裝，有利于提高成品率，使產品一次合格率達100%。同時通過留樣及加速實驗考察，結果質量穩定，均符合企業內控標準。

參考文獻

 

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